近日，在国家卫健委临检中心（National Center for Clinical Laboratories，NCCL）组织的药物代谢和乳腺癌HER2扩增室间质评中，鹍远基因医学检验所对质评样本的检测结果与官方标准结果完全一致，以5项全满分的优异成绩顺利通过了此次室间质评。

本次鹍远基因参加的室间质评项目包括华法林药物代谢基因（CYP2C9和VKORC1）多态性、氯吡格雷药物代谢基因（CYP2C19）多态性、叶酸代谢基因（MTHFR）多态性、伊立替康药物代谢基因（UGT1A1）多态性、乳腺癌HER2扩增FISH检测等5项，具体各项室间质评结果具体如下：

1.华法林药物代谢基因（CYP2C9和VKORC1）多态性

2.氯吡格雷药物代谢基因（CYP2C19）多态性

3.叶酸代谢基因（MTHFR）多态性

4.伊立替康药物代谢基因（UGT1A1）多态性

5.乳腺癌HER2扩增FISH检测

2020年注定是不平凡的一年，各行各业都面临着严峻的挑战。鹍远基因始终秉持“质量为企业最根本的生命力”，认真迎接每一次考核，严谨检测每一份样本，热心服务每一位客户。面临挑战，唯有坚守初心，迎难而上，方能锐意进取，取得突破性的成就。在此次的NCCL室间质评中，鹍远基因一如既往地取得了优异的成绩，又一次证实了鹍远基因实验室完善的管理制度、严格的质量监控体系，精益求精的服务理念。鹍远基因将继续严格遵守行业标准，以高质量的检测服务辅助临床医生为患者制定个体化的精准用药方案，让广大患者在疗效和经济方面获得最大受益。

知识链接

01.华法林与CYP2C9、VKORC1

华法林是目前临床应用较为广泛的香豆素类口服抗凝药物，主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，其治疗窗窄、个体差异大，需根据国际标准化比值(INR)的监测值不断调整剂量。华法林的不良反应主要发生在给药初期，因而准确地预测华法林的初始给药剂量和减少华法林抗凝初期的剂量波动是华法林个体化治疗的当务之急。近年来的研究表明，代谢细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)和靶点蛋白维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORCl)基因多态性是影响华法林使用剂量的重要遗传因素。

华法林在体内85%以上是由肝药酶CYP2C9代谢转化为无活性的药物。作为细胞色素氧化酶P450超家族中的成员，CYP2C9具有高度多态性，存在多种碱基突变，CYP2C9的基因亚型有*１、*２、*３，其中*１为野生型，*２和*３为突变型。体外和体内研究表明，CYP2C9*2和*3降低华法林的代谢率分别为30-40%和80-90%。与CYP2C9*1纯合子患者相比，遗传一个或两个CYP2C9*2或*3的个体在华法林治疗期间有更大的出血风险，需要更低的剂量来达到相似的抗凝水平，并且需要更多的时间来达到稳定的INR。

作为维生素K循环中的关键酶，VKORCl位于16号染色体短臂（16P11.2）上，编码区和非编码区存在着大量多态性位点，常见的非编码变体VKORC1，c.-1639G>A（rs9923231），与华法林的敏感性增加和使用剂量减少有关。与GA和GG型患者相比，VKORCl-1639AA型患者使用华法林的平均剂量明显减少。其原因为，GA和GG型启动因子活性较高，导致mRNA表达增加、VKORCl活性升高。

02.氯吡格雷与CYP2C19

氯吡格雷是一种抗血小板药物， 广泛用于急性冠脉综合征、 缺血性脑血栓、 闭塞性脉管炎和动脉硬化及血栓栓塞引起的并发症。氯吡格雷是一种前体药物， 只有通过机体代谢才会产生具有活性的抗血小板代谢产物，而位于肝脏中的CYP2C19酶在其代谢过程中起重要作用。

CYP2C19的不同基因型影响其编码酶的活性及氯吡格雷的代谢速率，进而影响疗效及副作用。氯吡格雷的反应性会在CYP2C19*２*３等位基因携带者中反应性降低，出现氯吡格雷抵抗，缺血性不良心血管事件发生率不断提升，而携带CYP2C19*２患者经二磷酸腺苷（ADP）诱导血小板聚集率明显高于其他患者，具有氯吡格雷低反应性。此外，氯吡格雷的血小板抑制作用可通过CYP2C19*17增强，即CYP2C19*17携带者对氯吡格雷具有较强反应性。

临床药物基因组学实施联盟(CPIC)已发布 CYP2C19 基因检测和氯吡格雷个体化治疗的指南，用于指导那些已知CYP2C19基因型或者临床医师选择要做 CYP2C19基因分型的患者个体化用药。因此，氯吡格雷药物代谢基因（CYP2C19）多态性检测是实现氯吡格雷个体化精准用药的重要手段。

03.叶酸与MTHFR

叶酸是机体细胞生长和繁殖必不可少的一种B族维生素，缺乏叶酸与神经管畸形、巨幼细胞贫血、唇腭裂、抑郁症、肿瘤等疾病有直接关系。叶酸不光是备孕和孕初期的常用药，也是H型高血压患者需要补充的药物，以此降低血液中的同型半胱氨酸水平，避免因血中的同型半胱氨酸浓度过高，引发动脉粥样硬化和冠心病等高血压的严重并发症。

MTHFR基因C677T、A1298C位点是叶酸代谢通路相关基因常见的单核苷酸多态位点，它们对叶酸代谢关键酶的活性影响很大，可以导致叶酸代谢障碍，血液中同型半胱氨酸水平升高，与新生儿出生缺陷、不孕不育、心脑血管疾病、癌症等多种疾病发病风险的提高密切相关。检测MTHFR基因多态性，明确个体的叶酸代谢能力，可以指导叶酸的个性化补充，有利于预防心脑血管疾病的发生和发展，有利于降低出生缺陷率。

04.伊立替康与UGT1A1

伊立替康（Irinotecan）是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可特异性地作用于细胞周期S期，使DNA合成受阻从而产生细胞毒性作用，是临床上重要的肿瘤化疗药物，在结直肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌等实体肿瘤的治疗中均表现出较好的效果。但伊立替康是一种前体药物，进入人体后需要特殊的代谢途径才能生成活性代谢产物。这个过程需要特定酶参与催化，UGT1A1是伊立替康代谢过程的关键酶，可将其活性代谢产物SN-38葡萄糖醛酸化为无活性的SN-38G，后者由胆汁分泌进入肠道，最终随尿液排出体外。

SN-38活性较伊立替康强100～1000倍，细胞毒性约为伊立替康的200～2000倍；同时，有研究指出，伊立替康化疗相关不良反应主要与SN-38的蓄积有关。UGT1A1*6 和 UGT1A1*28的突变均会使 UGT1A1酶活性降低，造成SN-38的蓄积，从而引发相关不良反应（如腹泻及中性粒细胞减少等）。此外，UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性与含伊立替康方案化疗的疗效也有关。与野生型患者比较，UGT1A1*28突变型患者的客观缓解率（ORR）可增加20%，UGT1A1*6和/或UGT1A1*28基因突变型患者具有更长的中位进展时间和总生存期。

因此，在选择伊立替康化疗前进行UGT1A1基因多态性检测，可根据个体差异明确给药剂量，避免伊立替康的剂量限制性毒性，提高疗效，减轻患者的化疗痛苦，增强依从性。

05.乳腺癌HER2扩增与FISH检测

HER2是一种原癌基因，在正常的乳腺组织中，HER2参与细胞生长发育的信号转导过程；在乳腺癌患者的肿瘤细胞中，一旦HER2基因出现扩增，将会加速肿瘤的形成和增长，并刺激癌细胞发生远处转移。

HER2基因是否扩增，不光是乳腺癌患者的强预后标记，也直接影响着临床治疗方案的选择。乳腺癌标本一般可先做免疫组织化学（IHC）检测。IHC 3+判断为HER2阳性，IHC 0和1+则判断为HER2阴性。IHC 2+者需进一步应用原位杂交的方法进行HER2基因扩增状态检测，单拷贝HER2基因>6或HER2/CEP17比值>2.0，被判定为HER2阳性。HER2阳性与阴性患者的临床治疗方案完全不同，HER2阴性患者，不推荐HER2靶向治疗；而曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等靶向药则是乳腺癌HER2阳性患者术前、术后的一线治疗策略。

在乳腺癌HER2扩增的检测方法上，重复性和一致性更好的荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测被认为是HER2检测的 “金标准”。由此可见，乳腺癌HER2扩增FISH检测在乳腺癌患者的诊治路径中必不可少，与乳腺癌的诊疗效果密切相关。

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